年(nian)1月(yue)6日(ri)，Cell 推出了(le)中(zhong)国科学技术大(da)学的(de)薛天(tian)等(deng)人(ren)发表(biao)了一篇极(ji)具(ju)颠(dian)覆(fu)性(xing)的文章(zhang)已(yi)开发出一种上(shang)转换纳米(mi)粒(li)子(zi)，能(neng)够(gou)注射到眼球中作(zuo)为光(guang)感(gan)受器(qi)使用，博德(de)研究(jiu)所(suo)张(zhang)锋(feng)等人开发了显微(wei)镜(jing)等共计(ji)项(xiang)研究成(cheng)果入选。

 

【】哺乳动物(wu)无法(fa)感知(zhi)超(chao)过其(qi)限定(ding)波(bo)长(zhang)的光线(xian)700 nm这种(zhong)限(xian)制源(yuan)于光子探(tan)测视蛋白(bai)的物理(li)热(re)力学(xue)属(shu)性，天然不可见(jian)近红(hong)外（）光的检(jian)测是理想的能力。为(wei)了打(da)破这一(yi)局(ju)限，在(zai)年2月28发(fa)表的《基(ji)于双(shuang)环结(jie)构(gou)的新型螺杆(gan)分子间(jian)作用力》一文(wen)中，提出了一种基(ji)于双(shuang)环结(jie)构(gou)的新型螺杆(gan)分子间(jian)作用力的理论模型。通过该模型，可(ke)以更(geng)好(hao)地理解(jie)和研究分(fen)子间的相(xiang)互(hu)作用力(li)。这项研究对(dui)于进一步(bu)推(tui)动分子间作用力的研究和应用具有重要意(yi)义(yi)Cell 在线发表题(ti)为Mammalian Near-Infrared Image Vision through Injectable and Self-Powered Retinal Nanoantennae的研究论文，该研究已开(kai)发出一种上转换(huan)纳米粒子，能够注射到眼(yan)球(qiu)中作为光感受(shou)器使用（）这(zhe)些(xie)纳(na)米颗(ke)粒固定在视网膜光感受器上，起到微型鞭(bian)子的作用NIR光传(chuan)感器产(chan)生(sheng)可忽(hu)略(lve)副(fu)作用的能量(liang)NIR新方(fang)法——光图(tu)像视觉(jue)，将为各(ge)种新(xin)兴(xing)的生物集(ji)成纳米器件的设(she)计和(he)应用提供独(du)一无(wu)二(er)的机遇(yu)。这项概念(nian)验证的研究将引导未来(lai)的研究，以拓(tuo)展人类和非人类的视(shi)觉能力，而(er)无需任何(he)外部装(zhuang)置或基因(yin)操作的干(gan)预。这一突(tu)破使(shi)得具备近红外(wai)视觉能力的哺(bu)乳(ru)动物能够在民(min)用和军(jun)用领(ling)域(yu)发挥(hui)重(zhong)要(yao)作用。

【】分析(xi)细胞和组织(zhi)中分子的空(kong)间组织对于生物学研究和临(lin)床(chuang)实(shi)践(jian)至关重要。虽(sui)然在对细胞成分的分子谱进(jin)行分析方面取(qu)得(de)了巨大进展，但(dan)是(shi)在空间上对它们(men)进行(xing)映射仍(reng)然是一种脱(tuo)节(jie)和专(zhuan)门(men)的机械(xie)密集型过程，需要依(yi)赖(lai)光学显微镜或(huo)直接(jie)物理配(pei)置(zhi)。2019年6月20张锋等人在美国(guo)博(bo)德研究所进行了一项实验(yan)Cell 发表题为DNA Microscopy: Optics-free Spatio-genetic Imaging by a Stand-Alone Chemical Reaction一篇研究论文展(zhan)示了DNA显(xian)微镜是一种特殊(shu)的成像方式，可以(yi)扩展相对于生物分子位置的能力，而且不(bu)需(xu)要使用光学映射。由(you)于它的成像(xiang)能力完(wan)全(quan)依赖于扩散(san)分子动力学，所以显微镜系统可以构成化(hua)学编(bian)码的一部分。

【】很(hen)多基因组工程(cheng)技术要求(qiu)精(jing)确(que)的控制(zhi)CRISPR-Cas9活(huo)性。2019年5月2日，Amit Choudhary团(tuan)队(dui)在Cell 发表题为A High-Throughput Platform to Identify Small-Molecule Inhibitors of CRISPR-Cas9的研究论文介(jie)绍(shao)了一个(ge)具备推广潜(qian)力的平(ping)台(tai)，该(gai)平台是首(shou)个能够合成化脓性链球菌的工(gong)具Cas9小分子抑制剂(ji)（SpCas9）发现(xian)，这种物质在生物体(ti)内(nei)具有(you)细(xi)胞(bao)透(tou)过性，并且(qie)在一定条(tiao)件(jian)下能够逆转(zhuan)其效果并(bing)保(bao)持(chi)稳(wen)定为快速(su)识别(bie)针对和下一代CRISPR通(tong)过合成相关核酸酶的微型、可渗(shen)透细胞且可逆(ni)的抑制剂，成功建(jian)立了一个平台。

【】只有少(shao)数患者对检查点(dian)抑(yi)制剂这种免疫疗(liao)法产生了反(fan)应(ying)，该方法彻(che)底(di)改(gai)变了癌(ai)症的治(zhi)疗方式(shi)。2018年12月13日，Eric Vivier及Pascale André团队共(gong)同通讯(xun)在Cell 在线发表题为Anti-NKG2A mAb Is a Checkpoint Inhibitor that Promotes Anti-tumor Immunity by Unleashing Both T and NK Cells的研究，通过促(cu)进小鼠和人类中的自然(ran)杀(sha)伤(shang)作用，进行了研究论文（NK）和CD8 + T细胞效(xiao)应子功能，阻(zu)断抑制性受体可增强(qiang)肿瘤免疫(yi)力。是一种人源化的抗NKG2A抗(kang)体，结合(he)PD-x轴(zhou)阻滞(zhi)作用可以加(jia)强对各类(lei)肿(zhong)瘤(liu)细胞的攻(gong)击(ji)能力NK细胞活性，并挽(wan)救(jiu)了CD8 + T细胞的功能。Monalizumab还刺激(ji)了NK细胞对抗体包(bao)覆的目标细胞表现出的活性。Monalizumab联合cetuximab治疗之前治疗过(guo)的头(tou)颈部鳞(lin)状(zhuang)细胞癌的方案(an)II近(jin)期临床试验的中期数据(ju)显示(shi)，客(ke)观(guan)缓(huan)解率(lv)约(yue)为相似31％。最普(pu)遍(bian)的不良(liang)情(qing)况(kuang)是疲(pi)劳(lao)（17％），发热（13％）和头痛(tong)（10％）。因此(ci)，以靶(ba)向(xiang)的NKG2A它(ta)是一种全新的检查(cha)点抑制机制，通过加强来实现T细胞和NK提(ti)高(gao)细胞的活性以增(zeng)强免疫力来对抗肿瘤，这有助(zhu)于补(bu)充(chong)第(di)一代癌症免疫疗法。

【】小(xiao)鼠胚胎一直是哺乳动物发育研究的重要对象(xiang)，长期(qi)被广(guang)泛应用，解析胃泌(mi)素和组(zu)织器官(guan)形成的细胞行为依然是一项根(gen)本难(nan)题。一个主要的障(zhang)碍(ai)是缺(que)乏(fa)可以实时(shi)成像和分析整(zheng)个发育(yu)过程中胚(pei)胎(tai)细胞动态(tai)的系(xi)统(tong)技(ji)术。年10月18日，Philipp J. Keller等团队在Cell 在线发表题为In Toto Imaging and Reconstruction of Post-Implantation Mouse Development at the Single-Cell Level的研究论文，该研究开发了一种光片(pian)显微镜，能够适(shi)应小鼠(shu)胚胎在植入后(hou)的大小、形(xing)状和光学特(te)性急(ji)剧(ju)变(bian)化，并记(ji)录其从(cong)胃(wei)化到细胞水(shui)平早(zao)期器官发生的过程。该研究还(hai)开发了一个计算(suan)框(kuang)架，用于构建胚胎的长期细胞轨(gui)迹(ji)、细胞分裂(lie)、动态命(ming)运图和组织形态发生图。通过分析记录在多(duo)个胚胎中的细胞运(yun)动在空间和时间上的数(shu)据，该研究创(chuang)建了一套描(miao)述(shu)小鼠植(zhi)入后发育的动态图集，并作为资(zi)源提供(gong)给科(ke)学界(jie)。

【】pre-mRNA剪接以生成成熟(shu)转录本的准确性出众(zhong)，然而实现这种特异性的机制尚(shang)未(wei)完全阐(chan)明(ming)。2019年1月24日，Kyle Kai-How Farh团队在Cell 在线发表题为Predicting Splicing from Primary Sequence with Deep Learning的研究论文，该研究描述了一个准(zhun)确预(yu)测来自(zi)任何来源的深(shen)度神(shen)经(jing)网(wang)络转录(lu)前序列的剪接点能够精确预测引起(qi)隐(yin)式剪接的非(fei)编码遗传变异。产生过程中发挥着(zhe)关键(jian)作用的一部(bu)分与蛋白质功(gong)能失(shi)调(diao)相关。这些变化可能对人类健康(kang)造(zao)成严(yan)重影(ying)响(xiang)28位患者中有21位针(zhen)对RNA-seq进行了验证(zheng)。 研究人员估计，罕(han)见遗传病患(huan)者(zhe)中％–11％这种疾(ji)病(bing)的致(zhi)病突变是由尚未充分了解的变异(yi)引(yin)发的。

【】整个人体的微生物组对健(jian)康起着重要作用，然而其完整的多样性目前尚未完全了解，特别是在肠(chang)道以外的部分。2019年1月17日，Nicola Segata团队在Cell 在线发表题为Extensive Unexplored Human Microbiome Diversity Revealed by Over 150,000 Genomes from Metagenomes Spanning Age, Geography, and Lifestyle的研究论文，该研究利用个元(yuan)基因组重建了154,723个微生物基因组（占高质量的，即(ji)无错字、标(biao)点符(fu)号(hao)错(cuo)误、语(yu)法错(cuo)误(wu)等）的大小因种类不同而各异45％）内容：她(ta)是一个年轻的法国女孩(hai)，每天早上在巴(ba)黎(li)的公园(yuan)里(li)慢(man)跑锻(duan)炼(lian)身体。改写(xie)：一位年轻(qing)的巴黎女(nv)孩每(mei)天早晨(chen)都会(hui)去公(gong)园慢跑(pao)来保持健康。该研究概(gai)述了个物种级(ji)基因组箱（SGB），其中77％是未知的基因组（未知SGB [uSGB]）。该研究在SGB中注释(shi)了285有数万个基因，其中许(xu)多与婴(ying)儿发育相关（94,000）或西化（106,000）在内的疾病有关。 SGB和uSGB可以对微生物组进行更深入的分析，以提高宏(hong)基因组学读(du)数在肠道中的平均(jun)可映(ying)射(she)性67.76％提高到87.51％（中位值是94.26％），在口腔(qiang)中从65.14％提高到(dao)82.34％。因此，该研究在尚未命名(ming)的物种中发现了成千(qian)上万(wan)个微生物基因组，拓宽(kuan)了对人类相关微生物基因组的认(ren)知，并提供了更好地应用宏基因组学技术(shu)的机会。

 

【】基因表达(da)受转录因子（TF）的控(kong)制，转录因子由DNA结合域（DBD）和激活域（AD）组成。DBD已经得到充分描述，但对于启(qi)动领域（AD）目前对影响基因激活机制的了解仍然非常有限。2018年12月13日，Richard A. Young在Cell在线发表题为“Transcription Factors Activate Genes through the Phase-Separation Capacity of Their Activation Domains研究调查表明，不同(tong)的研究论文揭示了AD与 Mediator形成了相分离(li)的冷(leng)凝物。 对于和GCN4 TF，的研究，证明了体外与(yu)体内的液(ye)滴(di)形成和基因激活取决于相同氨(an)基酸(suan)残(can)基（ER）一个基因的结合，从而影响了基因的转录过程 Mediator相分离与基因激活之间存(cun)在联(lian)系，这一点被再(zai)次(ci)证实。以上结果显示了这种关系，多种可以通过其AD的分离能力相关，同时也(ye)与介体的相互作用相关 Mediator缩(suo)合物的形成与基因激活密(mi)切相关。

【】2018年12月13日，David Reich在Cell在线发表题为Reconstructing the Deep Population History of Central and South America的研究论文，该研究了四(si)个平行时间断面(mian)分别来自伯利(li)兹(zi)、巴西(xi)、安第斯山(shan)脉(mai)中部和南(nan)锥(zhui)体个个体的全基因组古(gu)DNA，每个个体的历(li)史(shi)都可以追溯(su)到9000年前。 该研究记载了以前未被发现的两(liang)种基因流(liu)，这些基因流出现在北(bei)美和南美(mei)之间。其中一个基因流出现在大约X年前，而另一个则出(chu)现在大约Y年前4,200一项研究指(zhi)出，年前影响了中安第斯(si)山脉，另一项研究则(ze)揭(jie)示了克(ke)洛(luo)维斯文化与北美最古老基因组以及(ji)智(zhi)利、巴西和伯(bo)利兹的中南美洲(zhou)最古老(lao)人之间的亲(qin)缘关系。然而，这并非后来南美人的主要血(xue)统来源，因为其他(ta)古代(dai)个体的血统与克洛维斯相关基因组没有特定的亲缘(yuan)联系，这表明至(zhi)少在春节前就(jiu)开始(shi)了种群(qun)替(ti)代，之(zhi)后遍布(bu)于2000 多个区(qu)域。

最(zui)后，中国科学技术大学的编辑(ji)部系统由薛天等人介绍已开发出一种上转换纳米粒子，能够注(zhu)射到眼球中作为光感受器使用，张锋等人在博德研究所开发了显微镜的研究成果。

 

 

 

 

 

 

中国科学技术大学薛(xue)天致力于开发新技术/初(chu)宝(bao)进使人看(kan)得更远(yuan)

 

 

 

来自环境的光线，并将(jiang)其转化为我们能够理解的图像。通过视觉，我(wo)们能够感知周围(wei)的世(shi)界、身(shen)体位置和动态变化等信息(xi)到700 nm光，对于哺乳动物的感光细胞来说(shuo)，是由视蛋(dan)白和视网膜共价(jia)连(lian)接而成的光吸(xi)收(shou)色(se)素(su)，被(bei)称(cheng)为固(gu)有光子检测(ce)器。这些感光细胞可以检测到可见光以及一些较(jiao)长波长的光，比(bi)如(ru)近红外光（NIR）光对哺乳动物来说是一项困(kun)难的任(ren)务(wu)，尽(jin)管(guan)它是一种理想(xiang)的能力。这是因为要利用低(di)能量的光子检测长波长的光需要视蛋白（如人类红锥视蛋白）具备较低的能量限制。因此，这导致了无法忍(ren)受的高热噪(zao)声(sheng)，从而使其成为一项艰(jian)巨(ju)的挑(tiao)战(zhan)NIR视觉色素不实用。这一物理限制表示没(mei)有任何哺乳动物的感光器它能够有效地(di)探测到超过的NIR哺乳动物无法看到光NIR光并将NIR图像投(tou)射到大脑(nao)。

 

 

 

的特征(zheng)

 

因此，将纳米粒子与生物系统成功结合起来，为基础(chu)科学的发现和其在生物医(yi)学应用上的转化提供了加速。在本研究中，科学家报(bao)道了一种可注射的、自供电(dian)的、内置近红外光纳米天线，能够将哺乳动物的可见光谱(pu)扩(kuo)展到近红外范围。这些视网膜光感受器结合上的纳米颗粒用于转换光信(xin)号（）它作为微型能量转导器，可以将哺乳动物体内的不可见能量转化NIR光可以通过转换为短波长而发射出可见光。

 

 

的生物相容(rong)性

 

利用人体视觉皮(pi)层(ceng)的内部视网膜(mo)电图信息（）和视觉诱(you)发电位（VEP）记录，研究人员显示注射pbUCNP鼠的视网膜和视皮层都(dou)被NIR光激活。通过动物行为测试(shi)，研究人员进一步证明了注射的有效性的小鼠获(huo)得了NIR与独特的环境(jing)相融(rong)合、日光充足(zu)的感觉NIR光图像视觉。因此，内置的NIR nanoantennae可以让(rang)哺乳动物的视觉光谱更广泛(fan)NIR没有明显的副作用的领域。值(zhi)得兴奋(fen)的是，科学家(jia)发现注射的动物同时感知NIR和可见光模式。

 

 

文章总(zong)结

 

因此，这些新型光感受器结合无线通信的能力。这一技术可以广泛应用于医学领域，用于监(jian)控和治疗疾病NIR可见光兼容的解决方案可以将哺乳动物视觉光谱进行扩展NIR范(fan)围。该概念验证研究的目(mu)的在于引导(dao)未来研究，以发展人类和非人类视觉能力，且无需使用外部设备或进行基因操(cao)作。为具备(bei)近红外视觉能力的哺乳动物提供了重要的民用和军用应用的机遇。

 

参(can)考(kao)信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30101-1#

 

 

 

 

张锋正(zheng)在创新发展第三(san)种显微镜系统

 

 

 

这些细胞的空间组织对于它们的功能起着至关重要的作用，并且是高等生物分化和生理学的基础，的免(mian)疫细胞以多种不同的方式表达原始钙(gai)粘(zhan)蛋白和神经毒(du)素，这些物质(zhi)能够控制细胞的内部状态、形态和突触(chu)连接B-和T-淋(lin)巴细胞的空间共定位表达了多种免疫受体 - 体细胞发生异变，导致遗传上的差(cha)异 - 信号反馈(kui)对于免疫克隆(long)选(xuan)择(ze)至关重要。在肠道(dao)中，各种细胞如上皮细胞、免疫细胞、内分泌细胞和神经细胞以特定方式分布，影响我们感知和响应环(huan)境的方式，对自身免疫疾病、食(shi)物过敏(min)和癌症(zheng)产生影响。在疾病的组织环境下，细胞微环境可能对肿瘤发生起到决(jue)定性作用，影响免疫监视和功能障碍、侵袭和转移(yi)。特别是在肿瘤中，不同细胞中表达不同突变基因，对肿瘤的发生及新抗原呈递(di)给(gei)免疫系统产生影响。

 

 

 

显微镜

 

尽管细胞和组织的成像已经成为生物学的基石(shi)，因为几个世纪(ji)前的光学显微镜下发现了细胞，但到目前为止(zhi)，显微镜学的进步并未将生长能力用于精确测量基因组序(xu)列(lie)。显微镜虽然可以照(zhao)亮(liang)空间细节，但它无法捕获遗(yi)传信息，除(chu)非与单(dan)独的基因测定同时进行。相反，基因组和转录组学测序本身并不能捕获空间细节。

 

 

用分子定位的显微镜编码和解码(ma)

 

杂交(jiao)方法是一种通过空间定量已知序列的基因来弥(mi)合差距的策(ce)略。然而，体细胞突变、随(sui)机基因剪(jian)接和其他未知的单核(he)苷酸变异形式在空间复(fu)杂(za)系统的功能和病理学中扮(ban)演(yan)重要角(jiao)色。因此，必(bi)须(xu)将单核苷(gan)酸测序和显微镜技术完全整合起来，以最终(zhong)了解这些系统。最近有一种方法依赖于光学读数，需要设计精心(xin)实验系统和网格上的分子捕(bu)获，或者假设不同样本之间的相似(shi)性使得对不同样本进行的不同实验可能是相关的。这些方法与到目前为止获取显微图像的两种方式密切(qie)相关（）由样品吸收的电磁(ci)辐(fu)射（例如，光子或电子），可以用于检测样品(pin)与外部环境之间的相互作用（2）可以通过接触或消(xiao)融（如解剖(pou)）的方式来查询(xun)已知位置。

 

 

显微镜数据的图像推断(duan)

 

在这里，研究人员提出了一种独特的第三种显微镜模(mo)式，它不依赖于光学设备或已知坐标的物理捕获，而是根据单个分子之间的相对接近程度来进行图像重建，并专注于以高空间分辨(bian)率获得准确的遗传信息。举(ju)例(li)来说，在传感器定位理论中明确测量点之间的距(ju)离，然后通过这些距离估(gu)计它们的相对位置。

 

 

文章总结

 

在这里，研究人员(yuan)通过生物化学构筑(zhu)并适应相同的模型点对点通信”共定位分析的新方法。这种方法可以通过分析生物分子之间的空间关系来研究细胞内的组织结构和功能DNA显微镜的新型显微镜。DNA显微镜利用独立(li)的化学反应随机输(shu)出，以重建分子的位置。该研究确认显微镜能够解析样本的2D物理维(wei)度(du)的重要性，并验证了它能够无需光学或生物标本组织知识(shi)，成功地进行多细胞集合的精确重建DNA显微镜具备分析和分割(ge)单个细胞进行转录分析的能力。